endTB (Expand New Drugs for TB) : traitement de la tuberculose multirésistante par des schémas thérapeutiques à base de bédaquiline ou de délamanide
Type d'étude
Essai de phase III randomisé, contrôlé, en ouvert et multinational
Contexte
endTB vise à trouver des traitements plus courts, moins toxiques et plus efficaces contre la tuberculose multirésistante (TB-MR). Dans cet essai de phase III randomisé, contrôlé, ouvert et multi-pays, 5 traitements expérimentaux contenant 1 ou 2 nouveaux médicaments chez des patients atteints de TB-MR sensibles à la fluoroquinolone sont comparés. L'objectif est d'évaluer si l'efficacité des traitement expérimentaux en semaine 73 est non-inférieure à celle du contrôle.
Notre rôle
Statistiques et gestion des données
Partenaires
- Médecins Sans Frontières
- Partners In Health
- IRD
- Unitaid
- Ministère de la santé des pays impliqués dans l'étude
Traitements par voie orale de la tuberculose résistante à la rifampicine et sensible aux fluoroquinolones.
Méthodologie
Essai de non-infériorité de phase III, multinational, en ouvert, randomisé et contrôlé, visant à comparer le traitement standard de la tuberculose sensible aux fluoroquinolones et résistante à la rifampicine à cinq schémas thérapeutiques oraux d’une durée de 9 mois comprenant diverses associations de bédaquiline (B), de délamanide (D), de linézolide (L), de la lévofloxacine (Lfx) ou de la moxifloxacine (M), de la clofazimine (C) et du pyrazinamide (Z). Les participants ont été randomisés (à l’aide d’une randomisation bayésienne adaptative en fonction de la réponse) pour recevoir l’une des cinq combinaisons ou le traitement standard. Le critère d’évaluation principal était un résultat favorable à la semaine 73, défini par deux résultats négatifs de culture d’expectorations ou une évolution bactériologique, clinique et radiologique favorable. La marge de non-infériorité était de -12 points de pourcentage.
Résultats
Parmi les 754 participants ayant fait l’objet d’une randomisation, 699 ont été inclus dans l’analyse en intention de traiter modifiée, et 562 dans l’analyse per protocole. Dans l’analyse en intention de traiter modifiée, 80,7 % des patients du groupe « traitement standard » ont présenté des résultats favorables. La différence de risque entre le traitement standard et chacun des quatre nouveaux schémas thérapeutiques jugés non inférieurs dans la population en intention de traiter modifiée était la suivante : BCLLfxZ, 9,8 points de pourcentage (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,9 à 18,7) ; BLMZ, 8,3 points de pourcentage (IC à 95 %, -0,8 à 17,4) ; BDLLfxZ, 4,6 points de pourcentage (IC à 95 %, -4,9 à 14,1) ; et DCMZ, 2,5 points de pourcentage (IC à 95 %, -7,5 à 12,5). Les différences étaient similaires dans la population « per protocole », à l’exception du DCMZ, qui n’était pas non inférieur dans cette population. La proportion de participants présentant des événements indésirables de grade 3 ou supérieur était similaire entre les différents schémas thérapeutiques. Des événements hépatoxiques de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 11,7 % des participants dans l’ensemble et chez 7,1 % de ceux recevant un traitement standard.
Conslusions
La cohérence des résultats dans toutes les analyses confirme la non-infériorité en termes d’efficacité de trois schémas thérapeutiques raccourcis entièrement oraux pour le traitement de la tuberculose résistante à la rifampicine.
Lire les publications
Oral Regimens for Rifampin-Resistant, Fluoroquinolone-Susceptible Tuberculosis.
Outcomes of WHO-conforming, longer, all-oral multidrug-resistant TB regimens and analysis implications.
Estimating the effect of hepatitis C infection on multidrug-resistant tuberculosis treatment outcomes under hypothetical interventions on regimen composition and adherence.
Characterizing treatment adherence trajectories in the endTB multisite cohort of drug-resistant tuberculosis patients: an application of group-based trajectory modelling.
Sputum culture reversion in longer treatments with bedaquiline, delamanid, and repurposed drugs for drug-resistant tuberculosis.
Résultats chez des sous-groupes clés de patients atteints de tuberculose pharmacorésistante
Méthodologie
Pour chaque sous-groupe, la proportion de résultats favorables à la semaine 73 a été calculée dans chaque bras. Les différences de risque et les intervalles de confiance à 95 % ont été estimés dans la population en intention de traiter modifiée (mITT), qui comprenait tous les participants randomisés ayant pris au moins une dose du traitement à l’étude et présentant une culture de tuberculose positive avant la randomisation. Les résultats de chaque bras ont été représentés sur des graphiques forest.
Résultats
Chez les patients infectés par le VIH, les résultats d’efficacité sont cohérents avec les résultats globaux des études endTB1 et endTB2, tandis que dans l’étude endTB3, l’effet du traitement favorise le groupe témoin. Aucune différence par rapport à la population globale n’a été observée dans aucun des trois groupes chez les patients présentant une forme plus grave de la maladie, tandis que l’effet du traitement chez les patients présentant un faible
IMC favorise le groupe témoin dans les trois groupes. L’effet du traitement chez les patients diabétiques favorise le groupe expérimental dans les trois groupes.
Conclusion
Les trois groupes de traitement pourraient raisonnablement être utilisés chez les patients atteints d'une forme grave de la maladie ou souffrant de diabète. Les traitements endTB1 et endTB2 semblent particulièrement efficaces chez les patients séropositifs. Des traitements plus longs ou comprenant davantage de médicaments pourraient donner de meilleurs résultats chez les patients présentant un IMC faible. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
Traitement des enfants et des adolescents atteints de tuberculose multirésistante ou réfractaire à l'aide de schémas thérapeutiques à base de bédaquiline et de delamanid
Méthodologie
L'étude observationnelle endTB est une étude prospective menée sur plusieurs sites. Les enfants et adolescents âgés de 19 ans et moins sont inclus dans cette analyse. cette sous-étude décrit la fréquence et les suites des événements indésirables cliniquement significatifs présentant un intérêt particulier (AESI), ainsi que les résultats à la fin du traitement.
Résultats
Au total, 190 enfants et adolescents issus de 14 pays ont été inclus (< 5 ans : 4, 5-14 ans : 20, 15-19 ans : 166) ; 47 % présentaient un IMC < 18,5 kg/m², 6 % étaient séropositifs, 68 % avaient déjà été traités par des médicaments de deuxième ligne, 52 % présentaient une résistance aux fluoroquinolones et 71 % présentaient une cavité ou une atteinte bilatérale à la radiographie thoracique. Le traitement initial comprenait uniquement de la bédaquiline (51 %), uniquement du délamanid (39 %) ou les deux (10 %) dans le cadre d’un traitement combiné. Les autres médicaments fréquemment utilisés étaient le linézolide (82 %), la cyclosérine (71 %), la clofazimine (70 %) et les fluoroquinolones (69 %). Les résultats à la fin du traitement étaient les suivants : 85 % de succès, 5 % de décès, 4 % d’échecs, 4 % de patients perdus de vue et 2 % non évalués.
Les effets indésirables cliniquement significatifs les plus courants étaient la neuropathie périphérique, la déplétion électrolytique et la perte auditive, avec respectivement 26 (16 %), 24 (15 %) et 11 (7 %) patients ayant présenté au moins un de ces événements. Deux patients (1 %) ont présenté un allongement de l’intervalle QT cliniquement significatif qui s’est résorbé sans séquelles. Parmi les patients ayant présenté une perte auditive, 4 (36 %) ont vu leur état se résorber, 4 (36 %) se sont résorbés avec des séquelles, 1 (9 %) ne s'est pas résorbé et 2 (18 %) ont eu une issue inconnue. Parmi les patients présentant une neuropathie périphérique, 14 (54 %) se sont rétablis, 9 (35 %) se sont rétablis avec des séquelles et 3 (11 %) ne se sont pas rétablis.
Conclusion
Le traitement de la tuberculose multirésistante (MDR) et de la tuberculose résistant aux médicaments de première ligne (RR) par la bédaquiline et le délamanid est efficace et bien toléré chez les enfants et les adolescents. Il convient de généraliser l’utilisation de tous les schémas thérapeutiques par voie orale, conformément aux recommandations de l’OMS pour ces tranches d’âge.
